Penyakit gagal ginjal kronis (GGK) merupakan masalah kesehatan dunia dengan beban biaya kesehatan yang tinggi. Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2013 menunjukkan bahwa prevalensi penduduk Indonesia yang mengalami gagal ginjal tahap terminal adalah sebanyak 0,2% atau 2 penderita setiap 1000 penduduk. Angka tersebut diperkirakan akan terus bertambah seiring dengan peningkatan jumlah penduduk usia tua serta kenaikan prevalensi pasien dengan diabetes dan hipertensi.

Berbagai komplikasi dapat dialami oleh pasien dengan gagal ginjal kronis, diantaranya adalah anemia, kelainan tulang dan keseimbangan mineral, inflamasi dan dislipidemia. Pencegahan dan pengelolaan berbagai komplikasi sangat penting pada pasien GGK. Ketidakadekuatan penanganan pasien GGK serta berbagai kondisi yang menyertainya secara komprehensif dapat menurunkan kualitas hidup serta meningkatkan mortalitas pada pasien.

Gambar I. Berbagai kondisi yang menyertai gagal ginjal kronis (Thomas et.al, 2008)

Anemia didefinisikan sebagai penurunan satu atau lebih parameter sel darah merah yang meliputi: hemoglobin, hematokrit, atau red blood cell count. World Health Organization (WHO) mendefinisikan anemia sebagai kadar hemoglobin <13 gram/dL pada laki-laki dan wanita post-menopause serta kurang <12 gram/dL pada wanita pre-menopause. Anemia normositik normokromis biasanya menyertai GGK yang progresif. Prevalensi anemia pada pasien GGK di Amerika adalah sekitar 50%.  Anemia dapat terjadi pada pasien gagal ginjal di berbagai tingkat keparahan, dan prevalensinya semakin meningkat seiring memburuknya fungsi ginjal.

Anemia pada pasien GGK dapat disebabkan oleh berbagai mekanisme (defisiensi besi, defisiensi asam folat, defisiensi vitamin B12, perdarahan gastrointestinal, hiperparatiroidisme, dan inflamasi sistemik), namun pada umumnya disebabkan oleh insufisiensi dari produksi hormon Erithropoietin (EPO). EPO berfungsi merangsang pembentukan sel darah merah (eritrosit). sebagain besar EPO diproduksi oleh sel endothelial di bagian proksimal tubula renalis ginjal sehingga produksi EPO akan menurun seiring dengan penurunan fungsi ginjal,

Pasien akan mengalami berbagai keluhan sebagai manifestasi dari penurunan oksigen yang dihantarkan ke jaringan serta karena kompensasi kardiovaskular akibat anemia. Apabila tidak ditangani dengan adekuat kondisi ini dapat menurunkan kualitas hidup serta meningkatkan morbiditas dan mortalitas pasien GGK. Target Hb hingga mencapai nilai normal pada pasien dengan GGK sudah tidak direkomendasikan, Food Drug and Administration (FDA) Amerika merekomendasikan target Hb pada pasien GGK dengan anemia adalah antara 11 dan 12 gram/dL

Mengingat defisiensi EPO merupakan penyebab utama kondisi anemia, pemberian agen yang dapat menggantikan fungsi eritropoietin, atau sering disebut Erythropoiesis Stimulating Agent (ESA) merupakan pilihan utama dalam mengatasi kondisi anemia. Beberapa jenis ESA yang saat ini ada di pasaran misalnya Epoetin alfa, Darbapoetin alfa, dan Methoxy-polyethyleneglycol-epoetin beta. Penelitian terbaru saat ini menargetkan agen Hipoxia-Inducible Factor (HIFs) Prolyl Hydroxylase Inhibitor (PHI) sebagai agen untuk mengatasi anemia pada psien GGK. Saat ini agen ini dipercaya bisa menurunkan efek kardiovaskular dibandingkan ESA. Ada 4 agen yang saat ini sedang dalam fase 2 dan 3 clinical trial di Amerika (Gupta, Wish, 2017)

Salah satu faktor yang paling sering menyebabkan respon sub optimal dari terapi ESA adalah defisiensi besi. Defisiensi besi terjadi pada lebih dari 40% pasien dengan CKD tanpa dialisis akibat kehilangan darah secara kronis, peningkatan kebutuhan besi ketika terapi ESA, penurunan asupan besi, inflamasi, serta penurunan absorbsi besi pada asupan makanan. Terapi defisiensi besi dapat diberikan secara oral maupun parenteral. Terapi oral disarankan untuk terapi awal defisiensi besi dan diminum saat perut kosong tidak bersamaan dengan phosphate binders. Pemberian secara intravena dipilih pada pasien yang tidak respon terhadap terapi oral dan pasien yang mengalami defisiensi besi parah.

Berdasarkan Indonesia Renal Registry (IRR) tahun 2016, sebanyak 98% penderita gagal ginjal tahap terminal (tahap V) menjalani terapi hemodialisis dan 2% sisanya menjalani terapi peritoneal dialisis. Selama proses dialisis, membran dialiser dapat menimbulkan respon imunologis yang diperantarai oleh IgG, komponen komplemen serta granulosit. Granulosit yang teraktivasi dalam darah, menstimulasi pelepasan reactive oxygen species (ROS) sehingga memperburuk stress oksidatif. Beberapa penelitian menemukan bahwa terdapat penurunan trace element pada pasien post dialisis seperti copper, zinc dan superoxide dismutase (SOD). Selain itu kondisi kerusakan pada ginjal juga akan memicu kondisi inflamasi yang akan mengaktifkan makrofag, dan menstimulasi IL-1. (Vadakedath, 2017)

Gambar II. Inflamasi yang terjadi pasa pasien dengan GGK on dialysis. (Vadakedath, 2017)

Gambar 3. Patogenesis kelainan mineral dan tulang pada GGK (Lippincot William, 2017)

Peningkatan serum fosfor merupakan faktor resiko mortalitas dan luaran kardiovaskular pada pasien GGK tahap terminal. Peningkatan phosphor dalam darah berhubungan dengan meningkatnya resiko kardiovaskular karena meningkatkan resiko kalsifikasi vaskular dan hipertrofi ventrikel kiri pada pasien GGK tahap akhir. Pada model penelitian, hiperfosfatemia terbukti menstimulasi pertumbuhan glandula paratiroid dan meningkatkan sekresi hormon paratiroid (PTH).

Terdapat tiga hormon yang berperan penting dalam homeostasis mineral dan tulang yaitu FGF23, kalsitriol (1,25dihydroxycholecalciferol), dan hormon paratiroid (PTH). Seiring dengan penurunan fungsi ginjal, terjadi penurunan secara progresif kemampuan tubuh dalam menjaga keseimbangan mineral dan turnover tulang berkurang. Pada kondisi GGK tahap akhir, kadar kalsitriol dan kalsium yang rendah serta fosfor yang tinggi menstimulasi sekresi FGF23 dan PTH sehingga memperburuk kondisi hiperparatiroid. Kondisi hiperparatiroid memiliki peran patologis dalam progresi penyakit kardiovaskular karena merusak mineralisasi tulang namun mendorong mineralisasi pada pembuluh darah dan jaringan lainnya. Mencegah defisiensi vitamin D, menjaga kalsium pada kadar normal (hindari hipokalsemia) serta mencegah hiperfosfatemia diharapkan dapat mencegah peningkatan PTH. (Andhia, 2013)

Rentang normal fosfat dan kalsium dalam serum adalah 2.7 sampai 4.5 mg/dL (0.9-1.5 mmol/L) dan 8,4-10,2 mg/dL (2,10-2,55 mmol/L). Manajemen hiperfosfatemia dapat dilakukan dengan pembatasan diet makanan tinggi fosfat, dengan dialisis yang adekuat, konsumsi phosphorus binder agent serta loading kalsium. Kalsium sebaiknya dijaga pada rentang normal. Seringkali, kadar kalsium tinggi terjadi karena penggunaan berlebih  phosphorus binder berbasis kalsium. Vitamin D seringkali rendah pada pasien dengan dialisis karena beberapa faktor seperti kurangnya paparan sinar matahari pada pasien yang sakit, dan restriksi diet untuk untuk mengontrol fosfat. Terapi kekurangan vitamin D saat ini masih bervariasi di berbagai negara, salah satu nya adalah dengan menggunakan prekursor alami vitamin D yaitu cholecalciferol.

Ketidakseimbangan regenerasi tulang dapat menyebabkan berbagai permasalahan, seperti osteitis fibrosa yang terjadi akibat PTH yang selalu tinggi. Sehingga terapi pada pasien GGK on dialisis adalah mencegah kondisi hiperparatiroidisme berlangsung terus menerus dan menyebabkan permasalahan tulang yang parah hingga menyebakan fraktur serta kalsifikasi jaringan. Sebaliknya, terapi yang berlebihan dapat menyebabkan adynamic bone sehingga menyebakan kondisi hiperkalsemia dan resiko kalsifikasi vaskuler.

Pada GGK tahap akhir, mortalitas yang diakibatkan karena penyakit kardiovaskular 10 hingga 30 kali lebih tinggi dibandingkan populasi normal. Salah satu komplikasi yang paling ditakutkan pada Gagal Ginjal Kronik adalah Penyakit Jantung Koroner. Dua faktor yang dianggap memiliki kontribusi dalam terbentuknya atheroma pada pasien gagal ginjal kronik adalah inflamasi dan kalsifikasi dinding pembuluh darah. Penelitian menunjukkan bahwa proses inflamasi, terutama C-reactiveprotein (CRP) mempunyai efek langsung pada pembentukan atherosklerosis. (Sagita, 2018). Selain itu, pasien dengan dialisis yang mengalami diabetes memiliki resiko yang lebih tinggi untuk mengalami sindrom koroner akut dan terbukti memiliki luaran yang lebih buruk dibandingkan pasien dialisis tanpa diabetes.

Kontrol hipertensi harus dilakukan salah satunya adalah dengan mengontrol adekuasi dari hemodialisis serta dengan pengobatan. Pasien dengan kolesterol yang tinggi, memiliki resiko atherogenik yang tinggi, akan tetapi pasien dengan kolesterol yang rendah juga biasanya terkait dengan kondisi malnutrisi sehingga kolesterol terlalu tinggi maupun rendah sama-sama memiliki resiko pada pasien GGK tahap akhir (Kilpatric, 2007). Kadar LDL-colesterol normal penting dalam meminimalisir resiko infark miokardial akan tetapi inisiasi pengobatan statin pada pasien GGK tidak terbukti memperbaiki luaran klinis menurut berbagai penelitian clinical trial meskipun terjadi penurunan kadar LDL-C. Kondisi kardiovaskular lainnya yang sering terjadi pada pasien GGK on dialisis adalah hipertrofi ventrikel kiri (LVH). Beberapa data penelitian menyatakan bahwa modifikasi faktor resiko seperti anemia, tekanan darah sistolik, manajemen volume cairan, manajemen kelainan mineral dan tulang, penggunaan ACE-inhibitor dan Angiotensin Receptor Blocker (ARB) dapat memperbaiki kondisi LVH pada pasien GGK on dialisis.

Pada pasien dialisis dapat terjadi gangguan sistem saraf pusat (SSP) maupun perifer. Pada pasien dengan gangguan SSP sangat penting untuk mempertimbangkan kerusakan struktural dan gangguan akibat dari kadar ureum. Pada sistem saraf tepi, seringkali terjadi neuropati uremikum yang biasanya mengenai ekstremitas bawah dan ditandai dengan kelainan distal simetris yang dapat berupa polineuropati sensoris dan motoris. Manifestasi klinis yang mungkin muncul adalah paresthesia, dysestesia, ataxia, dan kelemahan. Seringkali kemampuan mendeteksi posisi dan fibrasi juga menurun.

Survei pada pasien dialisis melaporkan bahwa 40-50% pasien memiliki keluhan gangguan tidur. Biasanya pasien mengalami kesulitan tidur terlepas dari masalah psikologis. Gangguan dapat berupa kesulitan memulai tidur dan sering terbangun saat tidur tanpa sebab yang jelas. Selain itu, keluhan lainnya adalah excessive daytime sleepiness (EDS) atau mengantuk di siang hari yang berlebihan seperti misalnya pasien seringkali sangat cepat tertidur saat sesi dialisis. EDS kronis dapat mengganggu fungsi kognitif serta menurunkan produktivitas dan membahayakan seperti misalnyaa saat pasien mengemudikan kendaraan.

Sebuah penelitian menyatakan bahwa sekitar 10% pasien dengan GGK tahap akhir yang dirawat memiliki kondisi kelainan psikiatri. Laju rawat inap pada gangguan psikiatris lebih tinggi dibandingkan gangguan kronis lain. Masalah umum yang terjadi pada pasien GGK adalah depresi, demensia, delirium, psikosis, kelainan kepribadian dan kecemasan serta penggunaan obat terlarang. Masalah lain yang dapat terjadi adalah permasalahan dalam rumah tangga, disfungsi seksual, sosioekonomi hingga rendahnya kualitas hidup.

Depresi merupakan salah satu masalah psikiatri terbesar pada pasien GGK. Diagnosis dan penanganan depresi pada pasien dialisis sangat penting karena berkaitan dengan kepatuhan pasien dalam menjalani terapi dialisis dan minum obat. Beberapa metode yang dapat digunakan untuk screening adalah Beck Depression Inventory (BDI) serta Hamilton Rating Scale for Depression. Sebagian besar kasus depresi saat ini underdiagnosed dan tidak dilakukan penanganan secara komprehensif. Penilaian penyebab depresi sangat penting dalam merencanakan tatalaksana depresi. Beberapa opsi penangannya adalah dengan farmakoterapi dan psikoterapi (kognitif-behavioral, interpersonal dan suportif).

Permasalahan neurokognitif umum terjadi pada pasien gagal ginjal tahap akhir. Defisit kognitif sangat berkaitan dengan berbagai penyebab klinis seperti uremia. Selain itu, permasalahan lain yang sering terjadi adalah anxiety atau kecemasan. Kecemasan sering terjadi pada pasien GGK tahap akhir dan membuat persepsi pasien terhadap kualitas hidup menurun. Hal ini sangat penting untuk mengeksplorasi penyebab masalah serta mencari solusi pemecahannya yang sebaiknya dimulai dengan psikoterapi dan teknik behavioral.

Pada pasien GGK tahap akhir dengan dialisis, terdapat penurunan imunitas akibat perburukan pada fungsi limfosit dan granulosit. Toksin akibat kadar ureum diduga merupakan penyebabnya serta ditambah dengan kondisi malnutrisi dan defisiensi vitamin D yang turut berkontribusi. Hal tersebut membuat pasien GGK tahap akhir lebih rentan terhadap infeksi, baik infeksi virus maupun bakteri. Infeksi bakteri dapat berasal dari akses dialisis, mulai dari exit site hingga mesin saat dialisis. Infeksi virus hepatitis pada pasien dengan dialisis berkaitan dengan beberapa faktor resiko yaitu frekuensi transfusi darah, durasi dialisis, jenis dialisis, riwayat transplantasi organ serta penggunaan obat intravena.

Infeksi bakteri yang tidak berkaitan dengan dialisis juga sering terjadi seperti infeksi saluran kencing (ISK), pneumonia, TB dan infeksi intraabdomen. Menurut penelitian dikatahui bahwa insidensi pasien GGK mengalami ISK cukup tinggi, terlebih pada pasien dengan polikistik renal. Masalah paru yang sering terjadi pada pasien GGK adalah pneumonia dan TB. Hasil pemeriksaan overload cairan seringkali mirip dengan pneumonia terutama apabila terdapat infiltrat bilateral. Insidensi TB diperkirakan sepuluh kali lebih tinggi pada pasien dengan dialisis dibandingkan populasi normal dengan peningkatan mortalitas hingga 40%. Selain itu,peritonitis juga merupakan ancaman bagi pasien dengan peritoneal dialisis (PD) sehingga higiene merupakan hal yang sangat penting untuk diperhatikan saat penggantian cairan pada PD.